Inicia su recorrido en el municipio de Selas (Guadalajara) a 1272 metros sobre el nivel del mar y transcurre por angostas gargantas y fértiles vegas atravesando varios términos municipales de la provincia de Guadalajara antes de llegar a Calmarza, Jaraba e Ibdes, para finalizar su recorrido en el embalse de la Tranquera.
Este río tiene un régimen variable a lo largo del año lo que provoca que en los meses más secos algún tramo permanezca sin agua, hasta encontrar algunos manantiales en Mochales y sobre todo en Jaraba, donde recoge gran parte de su caudal gracias a los manantiales termales y fuentes que surgen dentro del municipio.
A lo largo de su recorrido ha creado paisajes de exquisita belleza con rincones en los que perderse y disfrutar de la naturaleza, ha ido labrando las laderas y ha convertido el territorio en lo que conocemos hoy.
Desde Establés(Guadalajara) hasta Calmarza ha creado numerosos saltos de agua y cascadas, que en muchas ocasiones permiten frescos baños en época estival.
Entre los municipios de Calmarza y Jaraba la acción erosiva de las aguas superficiales del río, unida a la de las aguas subterráneas que circulan por el interior de la piedra caliza a lo largo de millones de años, han creado los estrechos cañones de paredes verticales denominado Hoces del rio Mesa, que conservan una riqueza geológica de gran belleza y una gran biodiversidad.
Ya llegando a Jaraba podemos encontrarnos con varios manantiales de aguas termales, que son los responsables del aumento del caudal del río durante todo el año.
Desde Jaraba hacia Ibdes, el paisaje se convierte en un valle más abierto, remanso de paz y tranquilidad, donde desde antaño se han desarrollado fértiles huertas que aprovisionaban de frutas y verduras a los vecinos de ambos pueblos
En el fondo del valle junto a las riberas del río aparecen los bosques galería en los que predominan los álamos blancos, los chopos y los sauces. En las sierras laterales destacan las formaciones de sabinas y romero.
Al llegar al municipio de Ibdes, aparece otro lugar de interés La Paradera, un pequeño azud con una bonita cascada, y ya pasado Ibdes entra el río dentro del embalse de la Tranquera donde termina su recorrido
Las aguas puras y limpias del río Mesa tienen una abundante fauna piscícola con tramos libres de pesca.
